2023年1月6日星期五(健康日新闻)——美国食品和药物管理局周五批准了第二种阿尔茨海默病药物lecanemab，尽管有报道称一些患者使用该药物后出现了罕见的脑出血。
然而，FDA也指出了这种药物的好处。
FDA药物评估和研究中心神经科学办公室主任比利·邓恩博士在一份机构新闻发布会上说:“阿尔茨海默病极大地削弱了患者的生活能力，并对他们的亲人产生了毁灭性的影响。”“这种治疗方案是针对并影响阿尔茨海默病潜在疾病过程的最新疗法，而不仅仅是治疗疾病的症状。”
Lecanemab由卫材制药(Eisai)生产，百健(Biogen)以Leqembi的名称上市，将是过去18个月里第二种获得FDA批准的阿尔茨海默病药物;fda于2021年6月迅速批准了药物Aduhelm，这在医学界引发了争议，因为它缺乏有效性、脑出血担忧和高昂的价格。
但阿尔茨海默氏症专家表示，Leqembi的情况有所不同。
“Aduhelm的数据集不完整，临床试验数据也未能证明认知衰退的确切减缓，与Aduhelm不同，lecanemab在认知和功能衰退方面显示出统计学上的显著减缓，以及大脑淀粉样蛋白水平的降低，以及对其他神经退行性疾病标志物的下游有益影响，”洛杉矶雪松-西奈临床试验项目的负责人莎拉·克雷门博士在一份声明中说。
阿尔茨海默氏症药物发现基金会联合创始人兼首席科学官霍华德·菲利特博士在一份声明中说:“我们需要——并且正在拥有——多种药物，我们可以结合起来进行个性化治疗，以匹配每个患者的阿尔茨海默氏症病理，这将对减缓疾病产生更大的影响。”
菲利特说:“今天的消息非常重要，不仅对患者来说是乐观的来源，对医学界和研究界也是如此。”“这向我们表明，我们多年来对人类面临的最复杂疾病的研究正在取得回报。”
尽管如此，在试验中使用Leqembi的患者中，有两例死于脑出血。
克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)的巴巴克·图西(Babak Tousi)博士强调，并非所有患者都能从Leqembi中受益。他领导了在俄亥俄州克利夫兰诊所进行的临床试验的部分。
Tousi指出:“这项试验是为早期阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者或早期痴呆症患者设计的。”“它可能是为那些患有早期疾病的人准备的，他们日常生活活动不需要哪怕是最低限度的帮助。”
Tousi指出，这项为期18个月的试验涉及了大约1800名患者，结果在12月1日发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上时引起了广泛关注。
在试验中，服用Leqembi的早期阿尔茨海默氏症患者的智力下降比安慰剂组的患者减少了27%。与不服用该药的人相比，服用该药的人大脑中出现淀粉样蛋白斑块的证据也更少。
“Lecanemab显然达到了它的设计目的——它去除了淀粉样斑块，”领导克利夫兰诊所脑健康中心临床试验项目的Tousi说。“结果证明了我们希望在减少生物标志物和减少几个功能和认知指标的临床下降方面发生的所有下游效应。因此，这种差异可能会转化为患者更长的独立生活时间。”
两名病人的死亡引发了问题
然而，两名参与试验的患者的死亡给这些充满希望的发现蒙上了一层阴影。两人都死于脑出血似乎与使用勒克姆比有关。
根据11月27日发表在《科学内幕》(Science Insider)上的一篇报道，在一个案例中，一名患有早期阿尔茨海默氏症的65岁女性死于大量脑出血，一些研究人员将其与Leqembi联系起来。
该报告指出，这名女子中风了，还出现了一种脑部肿胀和出血，这在以前的抗体中是见过的。
芝加哥西北大学医学中心的急诊室医生用一种常见但有效的溶栓药物——组织纤溶酶原激活剂(t-PA)治疗了这名妇女。她的大脑外层立即出现大量出血。
“他们一给她注射，她的身体就像着了火一样，”她的丈夫告诉《科学内幕》。“她在尖叫，大约八个人才把她按住。太可怕了。”
病例报告称，该女子几天后死亡。
在此之前，一名80岁的男子参加了Leqembi的3期临床试验。他的死亡可能与一种叫做阿哌沙班(Eliquis)的血液稀释剂之间的相互作用有关。
西北大学神经病理学家鲁道夫·卡斯特拉尼(Rudolph Castellani)对这名女子进行了尸检，确定她的许多脑血管周围都有淀粉样蛋白沉积。
Castellani说，这名妇女每两周接受一次Leqembi注射，这似乎使她的血管发炎并变弱。当这些血管暴露于破凝剂时，这些血管就会破裂，即使在传统的中风病例中也会发生这种情况。
Castellani告诉《科学内幕》:“这是一记组合拳。”“在我看来，这是由治疗引起的疾病和死亡，这一点毫无疑问。如果病人没有使用lecanemab，她今天可能还活着。”
卫材公司拒绝对这名女性的病例发表评论，但该公司确实发表了一份声明，称“所有现有的安全信息都表明，lecanemab治疗与整体死亡风险增加或任何特定原因的死亡风险增加无关。”
在18个月的试验中，这名妇女可能服用了Leqembi或安慰剂，但她在死亡前一个月肯定服用了这种药物。她选择接受它作为临床试验开放标签扩展的一部分。
血管变弱
这名女性和这名男性都患有广泛性脑淀粉样血管病(CAA)，这是一种淀粉样沉积逐渐取代血管壁平滑肌的疾病。
报告指出，近一半的阿尔茨海默病患者患有CAA，许多人还患有心脏疾病，通常用血液稀释剂治疗。
专家向《科学内幕》解释说，在这些类型的患者中，像Leqembi这样的药物所要做的那样，剥离淀粉样蛋白可能会削弱血管，如果暴露在血液稀释剂或凝块抑制剂中，血管就容易出血。
芝加哥西北医学院的医生星期三在《新英格兰医学杂志》上公布了有关这名女子病例的更多细节，包括尸检结果。尸检证实大面积脑出血，许多血管内有淀粉样蛋白沉积。
西北大学的研究小组认为，暴露在t-PA中引发了患者整个大脑的血管破裂，导致死亡。
他们写道:“作为t-PA仅与脑血管淀粉样蛋白相关的并发症，该患者脑出血的大量数量和大小变化是不寻常的。”但之前使用Leqembi可能打破了平衡，引发了出血。
在期刊对这篇文章的回应中，dr。马尔万·萨巴格和克里斯托弗·h·范·戴克说，他们“同意这个病例为阿尔茨海默病患者提出了重要的管理问题。”
但他们指出，除了患者使用Leqembi之外，其他因素也可能在起作用。在这名妇女的案例中，长期的高血压可能是一个因素。在这名男子的病例中，他服用的一种对抗心房颤动的药物可能在大出血中发挥了作用。
除了这两例致命病例外，临床试验还显示，2.8%的服用该药物的参与者有一种被称为ARIA-E的症状性副作用，包括大脑肿胀。在任何服用安慰剂的参与者中都没有出现ARIA-E。
风险与收益
然而，对于数百万受阿尔茨海默病影响的美国人来说，任何有益的药物都是受欢迎的。
在联邦医疗保险以风险和益处不明确为由限制了Aduhelm的覆盖范围后，这种昂贵的药物基本上被边缘化了。
卫材在一份声明中表示，计划将Leqembi的价格定为每年2.65万美元。据《纽约时报》报道，这比临床与经济评论研究所所说的对患者来说最划算的价格区间要高一些:每年8500美元到20600美元。
和Aduhelm一样，Leqembi(每两周输注一次)是一种针对淀粉样蛋白的单克隆抗体，这种蛋白倾向于在阿尔茨海默氏症患者的大脑中聚集。多年的研究几乎没有发现宝贵的证据表明清除这些斑块实际上有助于解决记忆和思考问题。本月早些时候，另一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体gantenerumab未能显示出任何益处。
Tousi强调，Leqembi不会使阿尔茨海默病患者的认知健康状况发生戏剧性的转变。
他说:“并不是说你吃了这种药，记忆力就变好了。“对许多患者来说，这是一个较新的概念。这并不是治标不治本，而是减缓了衰退的速度。这是一个小好处，但仍然是一个好处。当我们没有任何其他可用的治疗方法时，这些发现很有希望。”
更多的信息
访问美国国家老龄化研究所了解更多关于阿尔茨海默病的信息。
来源:美国食品和药物管理局，新闻发布，2023年1月6日;Babak Tousi，医学博士，俄亥俄州克利夫兰诊所脑健康中心临床试验项目负责人;《新英格兰医学杂志》2023年1月5日和2022年12月1日;科学内幕网，2022年11月27日
